Introdução

Lípides e lipoproteínas modificam-se na gestação em função de interações entre fatores genéticos, energéticos e hormonais. A hiperlipidemia gestacional é fisiológica e resulta do aumento na resistência à insulina, síntese de lipoproteínas e lipólise no tecido adiposo que mobilizam gorduras para servir como substrato energético para o crescimento fetal.
A maioria das gestantes apresenta aumento de triglicérides (TG) no terceiro trimestre, das lipoproteínas de alta densidade (HDL) na segunda metade da gestação e elevações das lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) e baixa (LDL) progressivas ao longo dos trimestres.

No último trimestre o colesterol total (CT) pode aumentar em 25 a 50% e o TG, em 200 a 400%.6,7A dislipidemia (DPL) na gestação caracteriza-se por concentrações de TG e CT superiores ao percentil 95 e de HDL inferiores ao percentil 58 e esta definição difere da usada para adultos segundo o Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP)9 utilizado na V Diretriz Brasileira. Diversos pesquisadores avaliaram os lípides na gestação utilizando o critério dos percentis5,10-14 e valores de referência por trimestre foram estabelecidos.

A hiperlipidemia gestacional está associada a morbidades metabólicas como obesidade15,16 e diabetes gestacional1,6 e é fator de risco para pancreatite aguda,17 pré-eclâmpsia3,15,18,19 e parto pré-termo.18,20 Hipertrigliceridemia no final da gestação associa-se ao desenvolvimento de DLP nas décadas posteriores ao parto2,8 e a prole tem maior risco de nascer grande para a idade gestacional21 e de ter aterosclerose na vida adulta.
Embora a gravidez seja reconhecida como potencial causa de DLP,26 o perfil lipídico não faz parte da rotina de exames obstétricos.27 A ausência de consenso a respeito dos valores de referência por trimestre, a falta de padronização do critério para diagnóstico, a ausência de determinação dos grupos de risco e de evidências que demonstrem o impacto do tratamento da DLP na gestação limitam a realização do rastreamento.
Em população de gestantes de alto risco, comparamos a prevalência da DLP definida pelos critérios da V Diretriz Brasileira de Dislipidemia com os critérios específicos para a gestação. Avaliamos, também, a concordância entre os critérios e a relação entre o perfil lipídico materno com desfechos materno-fetais.

Métodos

População do estudo

A população de estudo foram gestantes com idade entre 18 a 50 anos acompanhadas no ambulatório de endocrinopatias na gestação da Maternidade Professor José Maria de Magalhães Neto (MPJMMN) da Santa Casa da Bahia entre abril de 2010 e março de 2014. Eram elegíveis as que tivessem pelo menos uma avaliação de perfil lipídico durante a gestação analisada em único laboratório e parto na MPJMMN. Os dados demográficos, clínicos, obstétricos, laboratoriais e do parto foram obtidos dos prontuários. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa local.

Mensuração de lípides

As amostras de sangue foram coletadas após jejum de 12 horas. As concentrações plasmáticas do colesterol total, HDLc e TG foram determinadas pelo método enzimático colorimétrico automatizado e o colesterol de LDL foi mensurado pelo método cinético automatizado. Nas gestantes em que havia mais de um lipidograma coletado durante a gestação, foi considerado para análise o primeiro exame realizado. Menos da metade teve mais que um lipidograma na gestação. Fizeram, respectivamente, dois, três e quatro lipidogramas durante a gravidez: 109 (25,2%), 31 (7,2%) e 6 (1,4%). A idade gestacional (IG) em semanas no momento da coleta de sangue foi obtida a partir estimativa da idade gestacional durante a primeira ultrassonografia (USG). Nas pacientes em que a primeira USG não estava disponível, estimou-se a IG na data da coleta do lipidograma pela data da última menstruação.

Definição de dislipidemia na gestação

A prevalência de dislipidemia foi avaliada considerando-se duas definições: 1. “Critério dos percentis” quando houvesse elevação das concentrações de CT, LDL-c e TG superiores ao percentil 95 e de HDL-c inferiores ao percentil 5 para a idade gestacional.5 Os valores de normalidade em gestantes no primeiro, segundo, terceiro trimestres gestacional foram obtidos do estudo de Piechota e Staszewski2 e estão disponíveis na tabela 1. 2. “Critério da V Diretriz Brasileira de Dislipidemia” quando o CT, LDL e TG fossem, respectivamente, superiores a 200 mg/dl, 160 mg/dl e 150 mg/dl, o HDL-c, inferior a 50 mg/dl.28 Foi caracterizada como portadora de dislipidemia a gestante em que pelo menos uma fração lipídica estivesse alterada.

Ganho de peso materno

O ganho de peso pela gestante foi categorizado como abaixo, dentro ou acima do alvo de acordo com o recomendado pelo Institute of Medicine,29 que orienta diferentes intervalos de ganho de peso de acordo com o IMC pré-gestacional.

Desfechos neonatais

Neonatos foram classificados como pequenos para a idade gestacional (PIG) quando o peso ao nascer foi inferior ao percentil 10 e grandes para a idade gestacional (GIG) quando o peso foi superior ao percentil 90 para a idade gestacional e sexo. A referência utilizada foi a população brasileira de Pedreira et al.
A prematuridade foi definida como idade gestacional ao nascer entre 24 a 36 semanas e 06 dias de gestação. Os neonatos prematuros foram classificados segundo graus de severidade da prematuridade em: pré-termo extremo (< 31 semanas), pré-termo moderado (31 a 33 semanas e 6 dias) e pré-termo tardio (4 a 36 semanas e 6 dias). A datação da gestação foi estabelecida por meio da primeira USG e pelo Capurro somático. Nos casos em que a primeira USG não estava disponível (0,81%), estimou-se a IG ao nascer pela DUM e pelo Capurro somático.

Análise estatística

Os dados foram analisados para caracterizar a normalidade da distribuição pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentados como média ± desvio-padrão e, para as distribuições não-normais, como mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas foram reportadas em valores absolutos e percentuais. Os sujeitos da pesquisa foram categorizados como portadores de dislipidemia por cada um dos dois critérios e as diferenças estatísticas entre variáveis contínuas foram obtidas por meio do teste t de Student não pareado quando as variáveis tinham distribuição normal ou pelo U de Mann-Whitney quando tinham distribuição não-paramétrica. A associação entre os dados laboratoriais de lípides e frações, cuja distribuição foi não normal, com variáveis clínicas: idade gestacional ao parto, peso do neonato e ganho de peso materno foram investigadas por meio dos testes de correlação de Spearman. A concordância entre os dois critérios definidores de dislipidemia foi avaliada pelo índice Kappa. Curvas ROC foram criadas, duas nas quais a variável de teste foi o critério de dislipidemia por percentis (curvas A e B) e duas (curvas C e D) com o critério da diretriz, para determinar a acurácia em predizer os desfechos dicotômicos de peso do neonato superior ao percentil 90% e idade gestacional ao nascer igual ou inferior a 37 semanas. Calculamos a área sob a curva e o intervalo de confiança de 95%. Valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significante. Todas as análises foram feitas no programa SPSS versão 13. Resultados

Foram avaliadas 433 gestantes com idade média de 32,9 ± 6,4 anos e idade gestacional média de 24,8 ± 7,6 semanas. O principal motivo de encaminhamento para o ambulatório de doenças endócrinas na gestação foi o diabetes, que representou 84,8% dos casos, doenças tireoidianas foram responsáveis por 6,9% dos encaminhamentos e 43,2% eram hipertensas. As características clínicas e demográficas da população estão na Tabela 2.

Dislipidemia por elevação do CT, LDLc e TG ou redução do HDLc foi 4,3 vezes mais frequente quando se considerou dislipidemia pelo critério da V Diretriz Brasileira de Dislipidemia em relação ao critério dos percentis (83,8 vs. 19,6%). Os 85 casos de dislipidemia identificados pelo critério dos percentis estavam em meio aos 363 casos identificados pelo critério da V diretriz. A alteração lipídica mais encontrada foi a redução do HDLc, conforme o critério dos percentis e a elevação dos triglicérides, conforme o critério da V diretriz (Tabela 3). Além disso, houve aumento da frequência de quaisquer das alterações lipídicas com a progressão dos trimestres (Figuras 1 e 2).
A frequência das comorbidades HAS, DM, tabagismo, obesidade e pré-eclâmpsia prévia foi semelhante quando comparadas com as gestantes sem dislipidemia por quaisquer dos critérios. O CT (190 vs. 206 mg/dl, p = 0,005) e HDLc (39 vs. 51 mg/dl, p = < 0,0001) foram menores nas portadoras de dislipidemia pelo critério dos percentis enquanto a concentração de TG foi significativamente maior (224 vs. 191 mg/dl, p = 0,002). Não houve correlações entre o colesterol e frações com a idade gestacional ao parto e peso do neonato. O colesterol total e LDL estiveram inversamente relacionados com o ganho de peso materno (r = -0,173, p = 0,003 e r = -0,177, p = 0,003, respectivamente). A concordância entre os dois critérios definidores de dislipidemia foi de 0,09 (Kappa). Todas as gestantes com dislipidemia pelo critério dos percentis estavam contidas nas identificadas pelo critério da diretriz, entretanto 80,2% das gestantes sem dislipidemia pelo critério dos percentis eram dislipidêmicas pela Diretriz Brasileira. A área sob a curva (AUC) ROC para peso ao nascer e idade gestacional revelaram falta de acurácia de ambos os critérios de dislipidemia para predizer o risco de macrossomia e prematuridade: dislipidemia pelo critério da Diretriz Nacional, AUC 0,49 (IC 95% 0,39 a 0,58) para peso ao nascer e 0,51 (IC 95% 0,43 a 0,59) para idade gestacional ao nascimento; dislipidemia pelo critério dos percentis, AUC 0,49 (IC 95% 0,4 a 0,59) para peso ao nascer e 0,47 (IC 95% 0,44 a 0,60) para idade gestacional ao nascer, conforme Figura 3. Discussão

O presente estudo revelou, numa população de gestantes portadoras de patologias de alto risco gestacional, que a frequência do diagnóstico de dislipidemia pelo critério da V diretriz brasileira foi maior que a identificada pelo critério dos percentis e que nenhum dos critérios foi capaz de predizer risco de macrossomia e prematuridade na prole de gestantes afetadas. Estes achados evidenciam o impacto da utilização de critérios diferentes na determinação da prevalência de uma mesma doença, entretanto a falta da associação entre a presença de dislipidemia e desfechos fetais gera questionamentos sobre a importância clínica da detecção da dislipidemia na gestação pelos critérios avaliados neste estudo.

A motivação para comparar dois critérios diagnósticos para a definição de dislipidemia na gestação foi a falta de consenso sobre qual a melhor forma de diagnosticar a dislipidemia na gestação. A concordância entre os dois critérios foi pobre e isto explicou a diferença expressiva na prevalência.

A adoção de uma estratégia diagnóstica com instituição de pontos de corte e critérios definidores de uma doença não é uma tarefa simples. Nas patologias em que variáveis contínuas como lípides, pressão arterial e glicemias são utilizadas para diagnóstico, a escolha do melhor ponto de corte para determinar a enfermidade é frequentemente difícil.31 Uma das estratégias utilizadas para estabelecer pontos de corte é a definição estatística baseada na frequência e distribuição da variável na população. Entretanto a determinação de ponto corte ótimo para um diagnóstico em caso de mensuração de variáveis contínuas depende do encontro de um valor que mantenha o equilíbrio entre os custos médicos, sociais e econômicos de se fazer o diagnóstico em pessoas sem risco substancial de efeitos adversos de uma doença e o de não diagnosticar aqueles sob risco real de danos pela doença.32 Estabelecer o diagnóstico de uma doença por definição estatística nem sempre revela a associação com o risco e, desta forma, o valor do diagnóstico. Os pontos de cortes de glicemia para o diagnóstico do diabetes, por exemplo, foram justificados pela associação com o aumento dramático na prevalência de complicações microvasculares consideradas específicas para o diabetes33 o que não foi determinado para lípides e maus desfechos maternos fetais.

O uso do critério para definição da dislipidemia em adultos resultou em uma prevalência 4,3 vezes maior que a encontrada pelo critério dos percentis específicos para gestantes. No entanto, a frequência das comorbidades HAS, DM e pré-eclâmpsia prévia foi semelhante nas gestantes com dislipidemia por quaisquer dos critérios, quando comparadas as sem dislipidemia, não havendo, na população estudada, superioridade de um dos critérios para identificar gestantes sob maior risco. As áreas sob a curva ROC revelaram falta de acurácia em quaisquer dos critérios para estabelecer o maior risco de macrossomia e prematuridade. É sabido que a hipertrigliceridemia associa-se com diabetes gestacional e pré-eclâmpsia,15 mas é desconhecido se a força da associação com as morbidades difere conforme o critério para dislipidemia, no entanto o presente estudo revelou não haver associação com ambos os critérios. Ao utilizar critérios diferentes para diagnosticar uma mesma doença, o resultado foi o encontro de prevalências diferentes que poderia ter gerado investigações adicionais, custos e terapias desnecessárias. A semelhante proporção das comorbidades pode ser explicada pela homogeneidade da população do presente estudo, constituída por gestantes com patologias de alto risco em que quase 90% eram portadoras de diabetes.

O presente estudo revelou que a prevalência da dislipidemia aumentou ao longo dos trimestres quando se utilizou o critério da V diretriz. Este achado é compatível com o comportamento fisiológico da hiperlipidemia gestacional e já foi demonstrado em diversos estudos.34,35 No entanto a frequência de alterações lipídicas não foi progressiva com o avançar da gestação para o colesterol e TG quando se usou o critério dos percentis. É possível que o número limitado de pacientes com alterações nestas frações lipídicas tenha favorecido o acaso e não demostrado o comportamento fisiológico dos lípides para o critério dos percentis. Porém ao se analisar dislipidemia por qualquer alteração lipídica, aumentando o tamanho amostral para cada fração lipídica, verificamos que, para ambos os critérios, a dislipidemia foi mais frequente com o avançar dos trimestres.

Controvérsias e questionamentos a respeito de definições diferentes para a mesma doença são internacionais. Em relação à dislipidemia em grávidas, a comunidade científica clama por atenção e pesquisas sobre metabolismo lipídico na gestação.3 O fato de não haver uma padronização do critério ideal, poderá resultar na escolha, pelo médico que assiste a gestante, de qualquer um dos critérios sem que tenha sido demonstrado o benefício do uso. Na ausência de evidências de pontos de corte que identifiquem o(s) possível(is) risco(s), parece razoável utilizar a estratégia da definição dos percentis baseada na frequência de distribuição dos lípides na gestação. Entretanto existem problemas que limitam a utilização do critério dos percentis: é necessário existir uma tabela de referência para lípides na gestação categorizada por trimestre para estabelecer os pontos de cortes para cada lípide e não há um padrão estabelecido e internacionalmente aceito. Há poucos estudos que reportam os valores de referência por trimestre2,34,36 e nenhum no Brasil, ao nosso conhecimento. Há diversas publicações brasileiras que demonstram associações entre lípides e IMC,37 sintomas depressivos,38 mudanças na pressão,39 risco de diabetes gestacional40 sem, no entanto, utilizar pontos de corte para determinar o aumento de morbidades ou riscos específicos para a dislipidemia na gestação. O presente estudo demonstrou que as gestantes com dislipidemia definida pelos critérios da diretriz tinham maior CT e HDL e menores concentrações de TG que as gestantes com dislipidemia pelos critérios dos percentis, sugerindo que o critério da diretriz seleciona os casos de maior gravidade em relação a dislipidemia. Entretanto o estudo não mostrou superioridade de quaisquer dos critérios em relação a associação com outras morbidades maternas ou fetais levantando a questão do porquê diagnosticar uma doença que não modifica desfechos clínicos materno-fetais. Estes achados, no entanto, devem ser confirmados com maior número de gestantes e em gravidezes de baixo risco para definir a importância da dislipidemia na gestação e qual o critério diagnóstico utilizar.

Este trabalho apresenta, no entanto, algumas limitações. Trata-se de estudo unicêntrico com gestantes provenientes do estado da Bahia. A amostra avaliada é, presumivelmente miscigenada, entretanto, é conhecido que importantes diferenças populacionais ocorrem de acordo com a região do país e a Bahia é o estado com maior percentual de contribuição africana na ancestralidade.41 Enquanto o impacto das diferenças étnicas/raciais na relação entre dislipidemia e taxas de doença cardiovascular carecem de determinação, negros e brancos não hispânicos são menos propensos a ter dislipidemia que asiáticos e mexicanos americanos42 e não sabemos se o mesmo acontece na população brasileira. Os resultados do presente estudo, portanto, não permitem a generalização nacional ou internacional e a ausência de associação com desfechos clínicos pode ter sido resultado de influência racial e/ou limitado tamanho amostral.

A maioria das gestantes tinha apenas uma determinação do lipidograma e sabemos que as frações lipídicas, especialmente a concentração de triglicerídeos, sofrem alterações significativas a depender da alimentação, exercício e variações intra e inter ensaios laboratoriais. Apesar de reconhecer a possibilidade da influência de uma determinação isolada na redução da robustez dos achados, significativa parcela dos estudos observacionais que investigam associações entre dislipidemia e desfechos, o fazem com única determinação, de forma que o nosso estudo não difere do método comumente empregado em pesquisas nesta área. Todas as mensurações foram feitas em jejum de 12 horas, que é também, a forma mais utilizada na determinação do lipidograma e investigação de desfechos relacionados à dislipidemia.

A natureza transversal do estudo com coleta de dados em prontuário é uma limitação, na medida em que fatores de confusão poderiam ter sido negligenciados. A falta de reconhecimento e apropriada avaliação da influência dos fatores confundidores possivelmente interferem nos resultados. A maioria das gestantes investigadas era portadora de diabetes e obesidade, morbidades associadas à dislipidemia e não foi estabelecida a contribuição independente de cada morbidade nos achados. Enquanto a limitação em estabelecer a relação causal por falta de prova da sequência temporal entre exposição ao fator de risco e desenvolvimento da doença é uma reconhecida desvantagem de estudos transversais, este tipo de estudo é importante para o cálculo de prevalência das doenças, principal foco do presente trabalho.

Conclusão

A prevalência de dislipidemia avaliada pelo critério da V diretriz brasileira de dislipidemia para adultos foi maior do que a prevalência identificada pelo critério dos percentis específicos da gestação sem, no entanto, demonstrar superioridade na associação com morbidades.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Feitosa ACR; Obtenção de dados: Feitosa ACR, Barreto LT, Silva IM, Silva FF; Análise e interpretação dos dados e Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante: Feitosa ACR, Feitosa Filho GS; Análise estatística: Feitosa ACR, Barreto LT; Redação do manuscrito: Feitosa ACR, Barreto LT, Feitosa Filho GS.

Fonte: Revista ABC – EDIÇÃO Julho

Leitor: Esta matéria foi retirada do TecMundo. As opiniões nela contidas não necessariamente representam a opinião do CardioAula.

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